Stofwisselingsziekten (metabole ziekten) zijn ernstig, zeldzaam en meestal erfelijk. Vaak leiden ze vlak na de geboorte al tot ernstige schade. Een snelle diagnose is dan belangrijk om, zo mogelijk, direct de behandeling te starten. Arts-onderzoeker Hanneke Haijes ontwikkelde een online algoritme waarin kennis over 119 metabole ziekten en hun afwijkende stoffen samenkomt. “Het algoritme interpreteert data uit labonderzoek, zodat artsen sneller tot de juiste diagnose komen.”

Een jaar geleden ging een 15-jarig meisje dagelijks op de fiets naar de middelbare school, samen met vrienden. Nu is ze zestien, bijna blind en gaat ze met een taxi naar een bijzondere school, in haar eentje. Dit meisje is getroffen door opticusatrofie, een ernstige complicatie van de zeldzame stofwisselingsziekte methylmalonacudire (MMA). Ondanks regelmatige controles konden artsen deze complicatie niet voorspellen, voorkomen of behandelen. Met dit voorbeeld begint Hanneke Haijes haar proefschrift. “Het illustreert wat ons gebrek aan kennis over dit soort zeldzame stofwisselingsziekten betekent en motiveert me om ze beter te begrijpen”, vertelt ze. Op 14 mei promoveerde ze online aan de Universiteit Utrecht.

Hooiberg

De titel van haar proefschrift is Belangrijke inzichten uit schijnbaar onopvallende details. Kern is dat het vaststellen van ogenschijnlijk weinig opmerkelijke details in de klachten, verschijnselen en stofwisseling van een patiënt kan leiden tot een diagnose, en mogelijk tot preventie of behandeling. De arts en de laboratoriumspecialist moeten daarvoor meestal niet één, maar meerdere spelden in de hooiberg weten te vinden. Haijes verdiepte zich in die details, inventariseerde ze en ontwikkelde een algoritme om zeldzame, erfelijke stofwisselingsziekten sneller te diagnosticeren. Sinds maart is dit algoritme online beschikbaar. Het is gemakkelijk in het gebruik en laboratoriumspecialisten en wetenschappers uit de hele wereld kunnen het toepassen.

Enkele druppels bloed

Bij het vermoeden van een stofwisselingsziekte zet het laboratorium voor metabole diagnostiek veel verschillende analyses in om tot een diagnose te komen. “De afgelopen jaren hebben we daarvoor metabolomics ontwikkeld: één analyse waarmee we in een keer meer dan 1.800 verschillende stoffen kunnen meten in enkele druppels bloed of hersenvocht“, legt Haijes uit. “Die analyse levert enorm veel data op. De interpretatie daarvan is best ingewikkeld.” Haar idee: automatisering van de interpretatie kan veel tijd schelen, tijdswinst die belangrijk is om bij de patiënt snel een behandeling te kunnen starten. Eerst dacht ze aan machine learning, maar daarvoor zijn veel soortgelijke data nodig op basis waarvan een computer leert wat hij moet vinden en waarop hij moet letten. “Omdat er honderden stofwisselingsziekten bestaan die vrijwel allemaal zo zeldzaam zijn dat er onvoldoende bloed van verschillende patiënten beschikbaar is, was machine learning geen optie”, zegt Hanneke. “Maar de kennis die we hebben, kan ons toch helpen. Zo weten we per stofwisselingsziekte goed welke stoffen in het bloed pieken of juist beperkt aanwezig zijn.” Al deze data bracht ze samen in een algoritme. Daarin zijn tot nu toe 119 erfelijke stofwisselingsziekten en hun afwijkende stoffen opgenomen.

Nieuwe biomarker ontdekt

Hanneke bouwde het algoritme zelf. “Het werkt verrassend goed”, vertelt ze. Ze testte het algoritme op meer dan 400 bewaard gebleven samples van patiënten van wie bekend is dat ze een stofwisselingsziekte hebben. Het algoritme wordt nu steeds vaker gebruikt bij de zoektocht naar een diagnose voor patiënten bij wie een stofwisselingsziekte wordt vermoed. 

Hanneke beschrijft in haar proefschrift dat metabolomics-onderzoek tot de ontdekking van een nieuwe biomarker (‘merkstof’) voor de zeldzame erfelijke stofwisselingsziekte NGLY1-CDDG heeft geleid. Deze ziekte leidt meestal op jonge leeftijd al tot een ontwikkelingsachterstand, afwijkingen in de hersenen, een verlaagde spierspanning en bewegingsstoornissen. “Tot nu toe konden we NGLY1-CDDG alleen vaststellen met DNA-onderzoek. Dat duurt vrij lang en is kostbaar”, vertelt ze. “Nu we weten dat een verhoogde aanwezigheid van aspartylglucosamine in het bloed een biochemische biomarker is voor deze ziekte, kunnen we sneller tot een diagnose komen.” De biomarker is direct toegevoegd aan het algoritme en leidde recent tot een diagnose bij een nieuwe patiënt. Hanneke: “Voor ons een mooie bevestiging van de toegevoegde waarde van het algoritme.”

Hielprik

Momenteel werkt Hanneke aan de optimalisatie van het algoritme. Als zij haar loopbaan binnenkort vervolgt als arts-assistent kindergeneeskunde, zal laboratoriumspecialist Judith Jans de doorontwikkeling ervan verzorgen. “Voor alle duidelijkheid: het algoritme is niet bedoeld voor het vinden van stofwisselingsziekten, zoals PKU, die al in de hielprik zitten. Die worden immers daarmee al gevonden”, zegt Hanneke. Wél kan de inzet van het algoritme nuttig zijn als nu bij een peuter of kleuter een stofwisselingsziekte als propionacidurie (PA) of methylmalonacidurie (MMA) wordt vermoed. Die stofwisselingsziekten zitten namelijk pas sinds oktober 2019 in de hielprik. Hanneke: “Ook is het algoritme nuttig om een van de tientallen andere stofwisselingsziekten vast te stellen die zo zeldzaam zijn, dat ze niet in de hielprik zitten.”

Balanceren

Bij het meisje dat op 15-jarige leeftijd nagenoeg blind is geworden als complicatie van MMA, werd de ziekte vlak na haar geboorte ontdekt. Sindsdien is ze meerdere malen ernstig ziek geweest doordat schadelijke stoffen zich in haar lichaam opstapelen. “Dat is zo ernstig, dat je in het ziekenhuis als het ware gereset wordt: je krijgt een infuus met suiker voor de energie en een dieet met weinig eiwit”, legt Hanneke uit. Het meisje ontwikkelde ook nierfalen en heeft inmiddels een nier- en levertransplantatie ondergaan.
Bij PA en MMA lijkt een aantal complicaties op te treden door het falen van de mitochondriën, de energiefabrieken in de cel. In plaats van energie te produceren, maken ze schadelijke stoffen aan.

De ‘behandeling’ bij de ziekte MMA is een eiwitbeperkt dieet. Dat is echter zwaar voor de patiënt en ontoereikend om alle complicaties te voorkomen. Bovendien hebben kinderen ook eiwitten nodig voor hun groei en ontwikkeling. Een evaluatie van de rol van het eiwitbeperkte dieet, ook onderdeel van Hannekes onderzoek, laat zien dat de kinderen met PA en MMA vaak toch meer eiwit voorgeschreven krijgen dan nodig is. “Kijken we naar de gezondheid, dan zien we een verband tussen dit overschot aan eiwit en meer complicaties, vooral bij ernstig zieke patiënten”, zegt ze. “Het is dus belangrijk om nog terughoudender te zijn met het voorschrijven van eiwit aan deze patiënten, ook al maakt het de behandeling nog ingewikkelder. Het blijft een ontzettend moeilijke balans.”

Snelle diagnose

Het nieuwe algoritme dat Hanneke ontwikkelde, kan helpen om bij het vermoeden van een stofwisselingsziekte sneller de juiste diagnose te vinden. ”Helaas is er niet altijd preventie of behandeling mogelijk, maar soms wel”, legt ze uit. “Ook als er geen behandeling is, geeft een diagnose in ieder geval de mogelijkheid tot lotgenotencontact en weten dokter en ouders wat ze kunnen verwachten gedurende de levensloop van het kind. Kinderen met een stofwisselingziekte die niet in de hielprik zit, hebben vaak al veel dokters bezocht en testen gehad voordat de oorzaak wordt gevonden - met alle onzekerheid van dien voor het kind, de ouders en hun naasten. Hoe ernstig een ziekte ook is, een diagnose geeft duidelijkheid. Hoe sneller de diagnose, hoe beter.”